心房颤动发病机制的研究现状

【摘要】心房颤动是临床上最常见的心律失常之一，其导致缺血性脑卒中及循环栓塞事件的发生风险显著升高，是临床不良结局的重要影响因素。目前，心房颤动的发病机制尚未完全明确。近年来，诸多关于房颤的基础研究已取得重大进展。故本文旨在从房颤的发生机制的研究现状进行综述，以期为房颤的预防和治疗提供新思路。

【关键词】 心房颤动；发病机制；研究现状

心房颤动（Atrial fibrillation，AF）是临床工作中最为常见的心律失常类型之一。近年来，房颤的发生率呈现逐年上升趋势。研究指出[1]，由房颤导致的缺血性中风和循环栓塞事件的风险明显高于普通人群，并且房颤合并其他基础疾病患者的病死率居高不下。有学者指出[2-3]，糖尿病、心竭、冠心病、高血压等均可引起心房纤维化和炎症反应，以致心血管重塑、离子通道变化等病理变化的发生，进而导致血液进入高凝状态[4]，最后发生房颤。

1. 电生理机制

在正常状态下，心房去极化是由神经元介导的，向内快速激活和取消激活的Na +电流和较慢的L型Ca2 +电流形成的，由于极化的激活，复极化也很快，动作电位持续时间和不应期缩短，心房（尤其是左心房）相对于心室心肌具有显着的区域异质性。因此心房心肌更容易以非常复杂的模式进展为AF。

1.1钙离子循环异常

心房颤动早期，快速的心房激动使 L 型 Ca2 + 通道开放时间增加，进入细胞内的 Ca2 + 随之增多，细胞内 Ca2 + 浓度升高则负反馈地引起 L 型 Ca2 + 内流减少和失活加速，从而 L 型 Ca2 + 电流下降，导致动作电位时程( APD) 缩短以及 APD 频率适应性下降等电生理现象。心房颤动早期心肌细胞内的钙超载能够激活 Ca2 + /钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ( CaMKⅡ) 和 cAMP 依赖蛋白激酶( PKA) ， 使 ＲyＲ2 受体和 PLB 磷酸化，磷酸化使 ＲyＲ2 受体数目上调，开放率增 加 以 及 PLB/ SEＲCA2a 聚 合 体 解 聚，SEＲCA2a 对Ca2+ 的亲和力增加。持续的钙超载和 CaMKⅡ激活造成 ＲyＲ2 舒张期钙渗漏。舒张期细胞内的过量的 Ca2 + 被细胞膜上的钠钙交换体( NCX) 跨膜转运，产生内向净钠电子流，造成延迟后复极，进而引起局灶异位激动，进一步参与心房颤动的维持。

1.2钾离子循环异常

钾离子电流是动作电位复极化过程中的主要离子流之一，其中内向整流 K + 电流和钙激活钾通道( SK) 电流在心房颤动的发生、发展中有重要作用。IK1是心肌细胞主要的内向整流电流，也是主要的背景外向电流，参与维持细胞静息膜电位和心肌细胞动作电位的终末复极。IK1通道为 Kir2 亚家族，在心脏中表达编码蛋白 Kir2. 1 和 Kir2. 2，心房颤动时 IK1通道电流增强，心肌细胞动作电位复极相缩短，从而导致心肌有效不应期(ERP) 和 APD 缩短，心房肌复极离散度增加[5-6]，使心房更易产生多环折返，诱发心房颤动。另一个重要的内向整流电流是 IKACH，是心房相对特异的钾通道，对心房肌膜电位和动作电位复极具有调节作用。迷走神经兴奋时，乙酰胆碱激活 IKACH使动作电位时限缩短，同时 IKACH在心房的分布差导致心房折返。

2. 病理生理机制

有研究指出，肺静脉触发的异常电活动被认为是心房颤动发生最主要的机制，其指在心房和肺静脉或者是心房的其他部位存在异常兴奋细胞，可以自发产生快速冲动，传入心房从而触发AF。此外，研究表明，心房重构、结构重构、收缩重构、炎性反应、基因学、自主神经及心外膜脂肪浸润均与心房颤动的发生有关。心房重构指在房颤进展中心房原有组织学特征和电生理学特征发生改变，维持心房颤动或导致心房颤动复发。

正常心肌的有效不应期会随着激动频率的改变而出现适应性的改变，心房激动频率增快则有效不应期缩短; 心房激动频率减慢则有效不应期延长。心房颤动时，快速心房速激动引起心房肌电生理特性的改变，心房有效不应期适应性改变能力减弱、逆转或消失，动作电位时间( APD) 缩短。正常心脏的电生理特性主要由离子通道，离子泵和离子交换体参与和调节，心房电重构时这些因素出现了不同程度的改变。

2.1心房重构  

心肌细胞膜表面主要离子如下：（1）钠离子流（INa），分为动作电位0期的快Na 和平台期的慢Na；（2）延迟整流钾离子流（IKs），主要是心肌复极的主要电流；（3）瞬时向外钾离子流（Ito）；（4）L 型钙离子流（ICa-L），是平台期主要的内向离子流。心房重构时，快 Na 失活减慢、IKs 和 Ito 及 ICa-L 密度减小，使心肌正常生理结构打乱，进而形成心房颤动。心房颤动后期主要表现为心房纤维化、心肌细胞凋亡等一系列心房结构重构，主要是多种因素导致心肌细胞中内质网、线粒体等细胞器的结构、形态及数量等发生改变，同时心肌间质细胞纤维化改变和心肌细胞超微结构改变导致心房结构破坏。正常生理状态下，心房去极化是由神经元介导的，向内快速激活和取消激活Na +电流，较慢的L型Ca2 +电流，由于极化的激活，复极化也很迅速[38]，系列电压门控K +通道。心房动作电位持续时间和不应期缩短（尤其是左心房），总体而言，心房心肌较心室更易以复杂模式发展出快速的速率传导。

2.2缝隙连接蛋白重构

缝隙连接是心肌相邻细胞之间的连接结构，也是心肌细胞间电信号快速传导的低电阻通道，保证心肌电机械活动的同步进行。缝隙连接蛋白( Cx) 中主要是 Cx40 和 Cx43 参与心肌细胞之间的电偶联，其结构和密度的改变会导致心房肌各向传导异性和传导速度发生改变，从而易于形成折返，诱导电重构和心房颤动发作。心房颤动时 Cx43 表达水平下降，不变在相关的研究中都有报道，这种差异性结果可能与房颤的病理生理过程等有关。有研究认为慢性房颤导致 Cx40 表达水平下降，并且特异性的 Cx40 /Cx43 分布比率导致局部传导异常。目前心房颤动动物模型 Cx 靶向的基因治疗研究也有比较确切的效果。

2.3氧化应激

过量产生活性氧自由基（ROS），与参与心脏的结构重构和电重构相关，并促进纤维化和局部血栓。在心肌组织中，ROS的水平升高，例如超氧化物，H2O2和AF关系密切，其相关产物的生物利用度将相应降低，ROS水平升高会导致蛋白质、脂肪和DNA损伤。活化的炎症细胞释放更多的细胞因子来增强炎症反应，进而加重组织损伤。 ROS不仅与炎症关系密切，而且还与心脏的结构和电重构有关，这可能导致AF的发生。心房电重构被认为与细胞内钙超载有关。氧化应激在房颤中诱导线粒体DNA损伤，并通过调节Ca离子调神经磷酸酶或钙通道而引起钙超载，从而促进心房重构。增加ROS产物的主要下游介质包括氧化的CaMKⅡ和活化的NF-kB。

最新研究表明，非编码RNA的心房特异性上调（miR-31）导致神经元一氧化氮合酶的耗竭，肌营养不良蛋白（结合神经元一氧化氮）的抑制和抑制心肌中的合酶），破坏氧化物信号传导导致动作电位持续时间缩短，并且动作电位持续时间中速率依赖的适应性丧失，产生心律失常的底物。这表明，局部抑制心房心肌相关miRs可能逆转心房重构，并有可能作为新型辅助手段辅以治疗AF。

3. 遗传学因素

虽然在AF患者中基因测试不常规进行，但是如果可以识别出多基因风险评分，可以对AF的发生起到预测作用。

纵向和多参数心脏磁共振研究表明，冠状动脉微血管功能障碍和左心室功能的轻微降低，无法在导管消融后恢复正常，这表明房颤实际上可能是某种疾病的后果（而非原因），隐性心肌病不受正常心脏节律的影响和控制，并且可能需要使用辅助疗法来针对疾病进展过程的持续挖掘。

4. 展望

心房颤动发病机制尚未完全明确，目前，心房颤动发病率和复发率居高不下，同时伴有不良预后，因此尽早明确心房颤动的发病机制显得尤为重要。而心房重构、结构重构、收缩重构、炎性反应、基因学、自主神经、心外膜脂肪浸润均与心房颤动的发生存在一定相关性，为临床进一步探索心房颤动的发病机制提供了理论依据，同时也为发现更好治疗心房颤动的方法提供新思路。

参考文献：

[1] 苏越,孙劲禹,张常莹,王如兴.心房颤动环肺静脉电隔离与窦房结动脉损伤的研究进展[J].中华心血管病杂志,2021,49(3):298-302.

[2] 王凯歌,马茜钰,张锦.维生素D缺乏与心房颤动的研究现状[J].中国临床药理学杂志,2021,37(2):175-178.

[3] 周自强,胡大一,陈捷,张仁汉,李奎宝,赵秀丽.中国心房颤动现状的流行病学研究[J].中华内科杂志,2004,43(7):491-494.

[4]周尚蓉,何凤珍,陈宇晴,蔡键,班青丽,刘莉,潘兴寿.心房颤动易感基因的研究进展[J].医学综述,2021,27(4):648-652.

[5] 白金龙,李洪仕,蔡衡.非瓣膜性心房颤动患者导管消融术后抗凝策略的研究进展[J].心血管病学进展,2021,42(1):30-34,42.

[6] 那丞,黄织春.干预自主神经对心房颤动影响的研究进展[J].心血管病学进展,2021,42(1):35-38.