艾司洛尔在脓毒症研究中的最新进展

摘要：脓毒症作为一类治疗难度大，病死率高的疾病类型，虽然近些年来在该病的治疗手段上有所突破，但其病死率仍处于较高水平。近些年来诸多研究显示，艾司洛尔在脓毒症的治疗中效果显著，可成为未来首选的治疗药物。对此笔者将从该药物应用特性、预后效果及应用挑战等多方面对该药物的治疗现状进行综述，如下：

关键词：艾司洛尔；脓毒症；进展；效果；心肌

脓毒血症整体的病死率远大于一般疾病，因此有必要寻求一类治疗该病的有效药物。脓毒症发病机制较为复杂，往往涉及多个生理系统，主要影响是过度激活交感神经系统。艾司洛尔作为选择性β1受体阻滞剂，应用后可通过抑制交感神经活性，起到辅助治疗的效果。基于此，笔者则是对艾司洛尔在脓毒症研究中的最新进展进行了综述。

1、艾司洛尔可保护脓毒症患者心肌细胞线粒体

心肌细胞内含有大量线粒体，为心肌细胞供能。其会通过氧化磷酸化反应进程为ATP细胞提供能量，起到调节钙离子平衡，维持细胞氧化还原状态的效果，同时其在细胞凋亡过程中也有广泛参与。在脓毒症条件下，疾病因素影响会产生大量TNF-α，上述因子与细胞膜上的特异性受体结合，使得大量的钙离子流入到线粒体中，释放出自由基，随着累积量的增加，最终将会出现线粒体破裂、膜电位消失及线粒体肿胀等诸多表现。脓毒症患者为及时治疗，心肌细胞会大量凋亡，现有的细胞凋亡途径包括内源性(线粒体途径)与外源性途径两种，其中艾司洛尔对心肌细胞线粒体途径的代谢有影响，其能直接作用于Caspase-3蛋白处，抑制其活性水平，避免后续Caspase级联反应发生，故避免细胞凋亡的情况，减轻疾病对患者心功能的损害，改善心功能。有学者[1]研究发现，在以脓毒血症为模型的大鼠中，应用安慰剂及艾司洛尔进行干预，最终结果显示，艾司洛尔组大鼠血清中TNF-α水平显著下降，在基因表达层面上，促细胞凋亡基因Bcl-2的mRNA蛋白表达水平显著下降。通过这一结果能够得出，艾司洛尔能够通过对相关凋亡基因表达抑制的作用，起到延缓心肌细胞损伤的效果。有学者[2]则是用不同剂量的艾司洛尔给药，其结果发现，低剂量的艾司洛尔就足够提供心肌保护效果，可提升干预有效度。

2 艾司洛尔可改善β-AR敏感性

在脓毒血症发生时，会产生大量儿茶酚胺，其将通过cAMP及β-AR系统孤独刺激β-AR受体功能，在发病初期心肌上的该受体可耐受，刺激时间过长时会导致β-AR功能表达下调及脱敏，甚至对心肌细胞的收缩及心功能产生影响。艾司洛尔应用后可竞争性结合β-AR，进而减少病理状态下过量儿茶酚胺对受体的刺激，改善β-AR的活性。有学者[3]研究发现，艾司洛尔对脓毒症患者应用后，心肌细胞β-AR稳定性显著提升，机体血流动力学水平得到改善。有学者[4]研究发现，以脓毒症大鼠为研究对象，早期对其应用艾司洛尔支持，一方面可起到上调心肌β1受体表达，同时还可竞争性作用β3受体表达，降低儿茶酚胺对心肌功能的影响，降低负性肌力，减轻心肌损伤，改善心功能。

3 艾司洛尔利于提升心血管效率

脓毒症发展时，患者会出现心血管系统功能紊乱的表现，主要症状为心动过速、深度血管舒张及高心排血量表现。临床上将这一机制称之为“脓毒性超肾上腺素能驱动”，处于这一状态下的患者出现心肌细胞损伤及心肌缺氧的概率是较高的。艾司洛尔应用后可改善这一机制，其通过减弱上述反应进程，稳定患者心脏功能，也能持续性的心动过速会超出心脏的承受能力，降低心率从而起到对心脏的保护效果。有学者[5]研究发现，其以心动过速的大鼠研究对象，分别应用艾司洛尔及去甲肾上腺素治疗，结果显示，在保证血容量的前提下，应用艾司洛尔对心功能障碍的改善效果更佳。这一结果也说明了，艾司洛尔在脓毒症的治疗中应用价值可观。有学者[6]研究发现，对于应用艾司洛尔的脓毒症患者，其心脏每搏输出量相较于未用药时有所增加。这一结果表明应用艾司洛尔可改善左心室做功，具体机制可能与其有着减低心肌氧耗、保护心肌、增加左室舒张末期容积有关。从用药安全性的角度考虑，虽然艾司洛尔展现出了一定的心血管保护作用，但其应用后因能够降低心排血量及血压，这会导致主要器官的血液供应量减少，增大患者器官损害可能。本次所提及的研究都是在患者机体血容量充足的前提下，为确保后续患者治疗安全性，在应用艾司洛尔之前，患者需确保机体血容量足够，并进行充分的液体复苏支持。

4 艾司洛尔可抑制心肌氧化应激反应

脓毒症进展时所产生的大量内毒素及炎性介质会对线粒体的结构进一步破坏，导致机体抗氧化系统与氧化系统出现功能失调的情况。这类失衡会进一步对抗氧化酶的活性进行抑制，使得机体产生大量的活性氮簇、活性氧簇；而上述物质在体内不断积累，会导致氧化应激反应进程进一步加剧。线粒体作为供应心肌细胞能量的主要细胞器，其受损后会导致能量不足，使得心脏功能受到进一步损伤。有学者[7]研究发现，艾司洛尔应用后，可提升受试者机体内过氧化氢酶的活力水平，这一物质对抵抗自由基，启动机体抗氧化防御机制的效果是较为可观的。通过提升该酶含量，机体心肌细胞内的氧化应激反应进程可得到有效改善，利于心脏保护。线粒体作为氧化应激发生的主要场所，通过对线粒体结构保护，则能够直接保证心肌能量供应，保护心肌细胞免受损伤。对脓毒症患者治疗时间一定要提前，因为疾病影响下，患者血流动力学水平会持续紊乱，而这种紊乱又会进一步产生恶性损坏，导致乳酸堆积，加剧组织缺血缺氧症状，早期治疗难度低，所起到的抗氧化应激及抗炎症反应效果也较为显著。

5 艾司洛尔可调节炎症反应及免疫应答

诱发脓毒症根本的原因与真菌、病毒及细菌等微生物对人体的感染有关。当上述微生物侵入人体后，其会大量产生内外毒素，并刺激机体产生多种炎性介质，在上述介质共同作用下，会导致机体出现免疫障碍、微循环损伤及代谢障碍等一系列复杂的病理生理变化，若未对上述进程早期控制，在炎症反应作用下，甚至会引发多器官功能障碍及脓毒症休克表现，不利于患者生命健康安全。艾司洛尔应用后则是通过对心肌β受体进行抑制的作用，一方面起到心肌保护作用，另一方面发挥抗炎作用。有学者[8]研究发现，因脓毒症产生的TNF-α可导致T细胞凋亡，继而增加患者干预后死亡率及继发性感染率，而该学者的研究在应用艾司洛尔后，大鼠机体中的TNF-α水平显著下降，这对于防止淋巴细胞凋亡，降低患者死亡率的效果是较为可观的。有学者[9]研究发现，艾司洛尔对心肌保护的作用可能是通过抑制NF-κβ/TLR4信号传导通路来实现的，这一通路在心肌炎性反应进程中作用显著。对炎性因子调节将直接影响到患者的免疫功能，笔者认为艾司洛尔本身有着选择性阻滞β1受体的效果，故可能也对改善免疫功能有增益效果，但近期临床并未有类似的研究，后期将深化这一方面研究内容开展。

6 艾司洛尔可改善微循环

脓毒症患者会因为机体中炎性介质、内外毒素含量多的因素，导致机体出现微循环损伤表现，主要表现为组织缺氧、血流减少及小血管痉挛；这一障碍的存在，不仅加剧了患者病程进程，还在一定程度上增加了患者罹患多器官功能障碍的风险。艾司洛尔作为一种β受体阻滞剂，已广泛的应用在脓毒症治疗中。有学者[10]研究发现，脓毒症患者应用艾司洛尔后，可有效控制患者非代偿性的心动过速，且这一过程中并未增加混合性静脉血氧饱和度及乳酸水平；同时进一步检测结果显示，其还可促进小血管及微循环血流量增加，为其在微循环改善方面提供的新的数据支持。有学者研究发现，尽管脓毒症患者应用艾司洛尔后，心排血量降低，但并未降低组织灌注量；而患者血二氧化碳分压差及乳酸水平进一步降低。

7 艾司洛尔对预后的影响

脓毒症作为一类严重的全身性炎症反应综合征，往往具有治疗预后差，病死率高等诸多特点。故早期寻求有效的治疗方式，早期开展治疗能够在一定程度上降低患者治疗难度。有学者研究发现，艾司洛尔应用后可显著改善患者预后水平，其结果显示，应用常规治疗方式干预的脓毒症患者病死率为80.5%，而应用艾司洛尔治疗的患者病死率为49.4%；有学者研究[11]发现，艾司洛尔应用后可通过对心率水平进行稳定，降低治疗后28d病死率，这一数值从常规治疗的62.5%降低到了25.0%，且患者在院住院天数也显著缩短。有学者研究发现，艾司洛尔应用后可降低因脂多糖(内毒素)所引起的脓毒症病死率，且其还利于改善机体整体的氧合指数及肺血流动力学指标。因艾司洛尔属于β受体阻滞剂，相关类似的β受体阻滞剂药物应用后，均可在一定程度上起到降低患者病死率，改善其预后水平的效果。

8艾司洛尔在脓毒症治疗中的争议

争议主要围绕其对心脏功能的负面影响及对微循环的影响。如心脏功能方面，因艾司洛尔有β受体阻滞效果，应用后可能会导致心排血量降低，减少微血管血流量，影响组织及器官灌注；有学者研究发现，应用动物做实验，在早期及治疗中期分别给药，结果显示早期应用后可能会导致其右心功能降低，更易引发微循环障碍及静脉淤血。从当前来看，艾司洛尔在脓毒症的治疗中尚存在不明确的环节，例如干预时缺乏系统化的血流动力学评估、剂量要求、治疗时机不明确等[12]。虽然上述争议尚需要设计合适的给药方案优化，但艾司洛尔应用后减轻儿茶酚胺负荷的益处已经得到显著认可，特别是该药物应用后，有足够的预负荷，对改善动脉弹性，提升心血管效率方面的效果是较为可观的。

9 艾司洛尔在脓毒症治疗中的展望

已经有诸多研究显示，艾司洛尔在脓毒症的治疗中效果是积极的，因其具有着短半衰期、快速起效及高选择性的特性，除了在脓毒症的治疗之外，也被广泛应用在围术期心律失常、内镜下止血、心肌缺血再灌注损伤、冠心病、难治性室颤、急性室上性心律失常的治疗中，未来其治疗方向会得到进一步扩宽。从具体的治疗机制上看，当前对艾司洛尔的研究主要集中在增加β-AR敏感性、抗凋亡、调节免疫功能、促进物质代谢及调节炎症反应等诸多方面，未来的研究应当向着亚细胞水平，补体系统等方面进行多靶点、深层次的研究，以充分理解该药物在脓毒症治疗中的细化机制。

结束语：

综上，艾司洛尔在脓毒症治疗中的潜力巨大，但其临床应用还需更多的研究来进一步验证其安全性和有效性，以及确定最佳的治疗方案。未来的研究应继续探索艾司洛尔在脓毒症治疗中的作用机制，优化给药方案，并评估其在不同患者群体中的疗效和安全性，以期为脓毒症患者提供更有效的治疗选择。

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基金项目：甘肃省自然科学基金，项目号:21JR11RA106