瑞波西利和阿贝西利治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的匹配调整间接治疗比较

摘要目的：目前尚没有CDK4/6抑制剂进行头对头研究以比较疗效差异。瑞波西利在晚期一线取得显著总生存期（OS）获益，而阿贝西利在第二次中期分析时尚未取得显著的OS获益。使用匹配调整间接比较（MAIC）对比瑞波西利和阿贝西利在晚期一线的疗效。

方法：分析中纳入了瑞波西利（MONALEESA-2）的患者水平数据和已发表的阿贝西利的汇总数据（MONARCH-3）。根据MONARCH-3报告数据调整MONALEESA-2组患者的基线特征的权重；然后使用匹配队列进行比较。研究通过加权 Cox 模型得到 IPD 中疗效风险比，再结合 AgD 中已发表的疗效 HR，采用Bucher 间接比较的方法得到治疗方案间的相对疗效差异。

结果：经过匹配调整后，IPD有效样本量为354人。与阿贝西利+AI相比，瑞波西利+AI PFS和OS的HR分别为0.94（95% CI，0.67-1.32）和0.90（95% CI，0.62-1.31）。

结论：对于一线治疗的HR+/HER2-绝经后乳腺癌患者，瑞波西利+AI与阿贝西利+AI疗效可比，PFS和OS在HR数值分别为0.94和0.9。需要进一步的研究直接对比瑞波西利和阿贝西利的疗效。

关键词：瑞波西利 阿贝西利 HR+/HER2- 晚期乳腺癌 无进展生存期 总生存期

试验注册：NCT01958021（MONALEESA-2）和 NCT02246621（MONARCH 3）

背景

细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂的问世给HR+/HER2- ABC的治疗带来了革命性的变化。目前中国已批准四种CDK4/6抑制剂用于乳腺癌的治疗，包括瑞波西利、哌柏西利、阿贝西利和达尔西利。

瑞波西利联合内分泌治疗（ET）在HR+/HER2-ABC患者的所有三个大III期临床研究中均显示出比单用ET一致且具有统计学意义的总生存期（OS）获益，包括MONALEESA-2（HR=0.76；95% CI，0.63-0.93；P=0.008）[1]、MONALEESA-3（HR=0.72；95% CI，0.57-0.92；P=0.00455）和MONALEESA-7（HR=0.71；95% CI，0.54-0.95；P=0.00973）。而MONARCH 3试验的第二次中期分析表明，阿贝西利组相比安慰剂组未达到显著OS获益（HR=0.75；95% CI，0.58-0.97；p=0.0301），最终OS结果仍需进一步随访确定。

目前尚缺少CDK4/6抑制剂之间的头对头研究，无法直接比较药物的疗效差异，此时可考虑用间接比较（ITC）估算其相对疗效。MAIC已被多个国家的卫生技术评估机构在不同治疗领域广泛使用和接受，用于估算相对治疗效果，为报销决策提供依据。[2]

在这项分析中，MAIC采用了MONALEESA-2研究的患者个体数据（IPD）和MONARCH 3研究的汇总数据（AgD），比较一线瑞波西利+ AI与阿贝西利+AI治疗患者的疗效[3]。

方法

概述

利用MONALEESA-2(NCT01958021)和MONARCH 3(NCT02246621)研究中的PFS和OS数据，对瑞波西利+AI与阿贝西利+AI进行MAIC分析。两种治疗方案均有共同的对照组（安慰剂联合AI），本MAIC在锚定环境下进行。

本分析采用了MONALEESA-2（患者于2014年1月24日至2015年3月24日随机接受治疗；数据截止日期为2021年6月10日）的IPD和MONARCH 3（患者于2014年11月18日至2015年11月11日随机接受治疗；PFS数据截止日期为2018年10月31日；OS数据截止日期为2021年6月2日）的已发表AgD。

统计分析

本MAIC是根据NICE DSU指南进行的。[2]本研究通过加权 Cox 模型得到 IPD 中瑞波西利联合AI相较于安慰剂组的疗效 HR，再结合 AgD 中已发表阿贝西利联合AI相比于安慰剂组的疗效HR（之前已发表[4]），采用Bucher 间接比较的方法以得到瑞波西利联合AI相较于阿贝西利联合AI的相对疗效差异

结果

MAIC后的基线特征

治疗组和安慰剂组分别配对。Cameron等之前已报告结果[4]。由于MONALEESA-2的纳入/排除标准比MONARCH-3更为严苛，因此经MONARCH-3纳排标准匹配后，IPD人群样本量未减少。经加权后，瑞波西利联合AI的有效样本量从334减少到205个（占初始人群的61%），安慰剂联合AI的有效样本量从334减少到149个（占初始人群的45%）。 调整后的人群基线特征基本平衡，见表 2。经过匹配和加权后，MONALEESA-2 中的人群权重分布主要介于 0 和 2 之间，只有少数权重数值较大，因此对间接比较结果影响不大，结果的不确定性也较小（图1）

表格 2与MONALEESA-2 与MONARCH 3人群匹配和调整前后的基线特征

图1 MONALEESA-2匹配到MONARCH 3研究的患者权重值分布

无进展生存期

与安慰剂+AI相比，瑞波西利+AI匹配校正后的PFS HR为0.49（95% CI，0.39-0.63），阿贝西利+AI为0.53（95% CI，0.42-0.67）。瑞波西利与阿贝西利相比，MAIC产生的HR为0.94（0.67-1.32）。图2和图3描述了这些结果。

图2未经匹配调整和经过匹配的研究药物与安慰剂相比的无进展生存期

图3通过MAIC比较，瑞波西利与阿贝西利的无进展生存期

总生存期

与安慰剂+AI相比，瑞波西利+AI匹配校正后的PFS HR为0.68（95% CI，0.52-0.89），阿贝西利+AI为0.75（95% CI，0.58-0.97）。为。瑞波西利与阿贝西利相比，MAIC产生的HR为0.90（0.62-1.31）。图4和图5描述了这些结果。

图4经和未经匹配调整的研究药物与安慰剂的总生存期

图5通过MAIC研究瑞波西利与阿贝西利的总生存期

MAIC结果显示，瑞波西利+AI比阿贝西利+AI在PFS和OS的 HR分别为0.94（95% CI，0.67-1.32）和0.90（95% CI，0.62-1.31）。

讨论

晚期HR+/HER2-乳腺癌患者无法治愈，因此需要更有效的内分泌治疗来延缓疾病进展、延长生存和保证生活质量。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经是国内外指南推荐的晚期一线标准治疗方案，但迄今为止没有CDK4/6之间头对头直接比较的的Ⅲ期临床研究结果报告。据我们所知，本项研究是唯一一项使用患者个体水平数据，结合最新发表的MONALEESA-2研究和MONARCH 3研究的更成熟生存数据，对比瑞波西利及阿贝西利在晚期一线治疗的HR+/HER2-绝经后乳腺癌患者的PFS和OS疗效。

总生存期是晚期肿瘤临床试验终点的金标准，在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中，无进展生存期是总生存期的替代终点。在MONALEESA-2研究中，瑞波西利取得了具有临床意义和统计学意义的总生存期延长，相对于对照组，可将患者生存期延长一年左右。[1]迄今为止，瑞波西利是唯一一个在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线取得显著OS获益的CDK4/6抑制剂。

本研究也存在一些局限性。虽然 MAIC 平衡了试验中测量到的可改变治疗效果的患者特征，但试验之间可能存在无法匹配的未测量差异，只有头对头随机对照试验才能避免未观察到的混杂因素。虽然大多数关键的基线患者和疾病特征都是匹配的，但由于本分析只控制了 MONARCH 3公布的特征，因此结果可能会受到任何未报告因素的干扰。对这些结果的解释仅限于与MONARCH 3中的患者相匹配的 MONALEESA-2中的患者子集。此外，在匹配调整过程中，一些患者的权重要求极高，这可能导致检测治疗间差异的统计能力较低。本次分析时MONARCH 3的最终OS数据尚未披露，仍需进一步随访得到最终OS结果。

结论

在没有头对头试验的情况下，利用MONALEESA-2和MONARCH 3的数据对瑞波西利和阿贝西利进行了MAIC分析。对于一线治疗的HR+/HER2-绝经后乳腺癌患者，瑞波西利+AI与阿贝西利+AI疗效可比，PFS和OS的HR分别为0.94和0.90。

参考文献

[1] Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Overall survival with ribociclib plus letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med 2022; 386: 942–950.

[2] Phillipp D, Ades AE, Dias S, Palmer S, Abrams KR, Welton NJ. In: NICE DSU technical support document 18: methods for population-adjusted indirect comparisons in submissions to NICE. Unit DS, editor. Sheffield; 2016.

[3] Johnston S, O'Shaughnessy J, Martin M, et al. Abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer: MONARCH 3 updated results in prognostic subgroups. NPJ Breast Cancer. 2021;7(1):80. Published 2021 Jun 22.

[4] David C, Vikash KS,Chandroday B  et al Cost-Effectiveness Analysis of Ribociclib Versus Abemaciclib in the First-Line (1L) Treatment of Postmenopausal Women With HR+/HER2-Advanced Breast Cancer (ABC) ISPOR 2022 Poster EE361

第一作者：陶佳妮  性别：女 民族：汉  单位：温州医科大学、中国科学院大学附属肿瘤医院乳腺内科    邮编：310022  研究方向:乳腺癌诊断治疗   职称：主治医师
通讯作者：陈占红  性别：女 民族：汉  单位：温州医科大学、中国科学院大学附属肿瘤医院乳腺内科  邮编：310022   学历：博士  研究方向：乳腺癌诊断治疗    职称：主任医师

基金项目：北京科创医学发展基金会课题
项目编号：KC2023-JX-0082-07