人工肝技术治疗慢加急性肝衰竭研究进展

摘要：慢加急性肝衰竭（ACLF）在临床表现上与急性肝衰竭极为相似，早期诊断较为困难。该疾病具有极高的临床死亡率和不良预后，且可在疾病发展的任何阶段突发。人工肝支持系统已成为ACLF的一线治疗手段。本文综述了近年来国内外在治疗ACLF中常用的非生物人工肝模型的工作原理、优势与不足、适用范围以及治疗研究的最新进展，旨在为临床医生在选择非生物型人工肝治疗ACLF时提供参考依据。

关键词:慢加急性肝衰竭;人工肝;肝衰竭;血浆置换；肝衰竭治疗

慢加急性肝衰竭（ACLF）是一种临床综合征，它发生在已有慢性肝病的患者身上，表现为急性肝功能失代偿。这种综合征的特点是转氨酶和/或总胆红素水平显著升高，它具有极高的发病率和死亡率[1][2]。根据国外的研究报告，在接受失代偿性肝硬化治疗的患者中，ACLF的全球患病率约为35%，而在南亚地区，这一比例更是高达65%。ACLF的病死率极高，全球90天内的死亡率可达58%。在中国，病毒性肝炎是导致肝衰竭的主要原因，尤其是乙型肝炎病毒（HBV），而感染是导致ACLF最常见的触发因素，占35%[3]。

人工肝是一种模拟人体肝脏功能的体外装置，其目的是替代或辅助肝脏功能，特别适用于肝功能衰竭患者[3]。我国在20世纪70年代末至80年代初开始采用血液灌流技术治疗严重的病毒性肝炎。经过10年的研究与发展，中国成功研发了以血浆置换（PE）技术为核心的人工肝支持系统（ALSS）。90年代末，ALSS培训课程推出，该技术在三甲医院普及。中华医学会感染病学分会人工肝与肝衰竭学组制定并发布了人工肝治疗指南，并持续进行更新。近年来，新的治疗方法不断涌现，包括小孔径血浆分离器、基于分子吸附剂的循环系统（MARS）和持续白蛋白净化系统（CAPS）等[4][5]。

人工肝根据其运作机制和构成，可分为非生物型、生物型以及混合型三种类别。非生物型人工肝主要依赖于物理或化学手段来替代肝脏功能[4][6]。它涵盖了多种透析、过滤和吸附技术，例如血液透析、血液滤过、血浆置换等。生物型人工肝通过活体肝细胞模拟肝脏功能，分为全细胞型和细胞培养基质型。混合型人工肝结合非生物型和生物型特点，加入活性炭、树脂等提升功能。目前，非生物型人工肝在临床中得到了广泛应用，并已被证实是一种有效的体外肝脏支持手段[6]。本文中提到的人工肝特指非生物型人工肝，旨在介绍其在慢加急性肝衰竭患者治疗中取得的进展，期望为临床实践提供有益参考。

血浆（血液）灌流（PP/HP）

血浆（血液）灌流（PP/HP）是治疗重型肝炎的早期安全有效手段，其原理在于血液或血浆通过填充有吸附剂的灌流器（吸附柱），利用活性炭、树脂等吸附介质清除肝衰竭相关的毒素或病理产物。然而，吸附过程可能激活血小板，导致低血压、血小板减少等不良反应[7]，因此目前不建议单独用于肝衰竭治疗，而是主要与血浆置换（PE）联合使用以治疗肝衰竭患者。鲁杰[8]等研究了272例慢加急性肝衰竭患者，将他们分为小剂量PE联合双重血浆分子吸附系统（DPMAS）/血液灌流（HP）组和单纯内科治疗组，通过对比两组患者治疗前后肝肾功能、炎症等指标，发现小剂量PE联合DPMAS/HP治疗在临床疗效上表现更佳，能够有效降低急性肝衰竭（ACLF）的短期病死率，特别是对于前期、早中期和A型患者，短期病死率的降低尤为显著。

血浆置换（PE）

血浆置换（PE）是治疗急性肝衰竭（ALF）和慢加急性肝衰竭（ACLF）患者常用的人工肝支持技术。它利用膜性分离技术清除患者血浆中的毒素，并回输新鲜血浆，以去除肝衰竭患者的毒素和致病因子，同时补充必需的凝血因子等物质，纠正代谢紊乱。[7]。Azizullah Beran等人检索了PubMed/Embase/Cochrane数据库，比较了18岁及以上急性肝衰竭（ALF）和慢加急性肝衰竭（ACLF）患者中血浆置换（PE）与标准医学治疗（SMT）的效果。研究发现，PE与ALF患者30天和总体生存率显著提高相关，而ACLF患者30天和90天生存率也显示出显著改善。因此，PE可能改善ALF和ACLF患者的生存率。然而，Joseph等研究发现，血液净化PE技术会降低血液肝细胞生长因子（HGF）水平，需要大量血浆，但输注相同量血浆可能导致低钙血症、代谢性酸中毒和肺脑并发症。这为低置换量血浆置换术的研究指明了新方向。陈宁等人的研究显示，低置换量血浆置换术结合双重血浆分子吸附在改善肝功能指标、控制炎性因子水平以及提升生活质量方面均优于全量血浆置换术（P<0.05）。总的来说，PE是肝衰竭治疗中最常用的肝支持方式，尽管它需要大量血浆且副作用多。然而，它可以与其他模式结合使用，以达到相同的治疗效果，同时减少血浆用量和成本。

胆红素吸附

胆红素吸附是血液灌流的一种形式，其灌流器特异性地吸附胆红素，有效降低血液胆红素水平。[7]。张宝文[12]及其研究团队观察了接受胆红素吸附治疗的肝衰竭患者，分析了其生化指标、不良反应和临床症状。结果显示，该治疗改善了患者临床症状，主要体现在降低总胆红素指数（TBI）和直接胆红素（DBIL），但对其他疗效改善不明显。胆红素吸附治疗主要用于高胆红素血症患者，这些患者常伴有转氨酶升高和肝损伤体征。因此，该治疗通常与其他人工肝治疗结合，以达到最佳效果。

双重血浆分子吸附系统（DPMAS）

双重血浆分子吸附系统（DPMAS）基于血浆胆红素吸附治疗，增加了一个吸附中大分子毒素的广谱吸附剂[13]。该系统结合血浆过滤和两种特定吸附膜，具有极大应用潜力，特别是在去除有害毒素、细胞因子和胆红素方面，且不消耗血浆。有研究表明，双重血浆分子吸附系统（DPMAS）对治疗高原慢性肝衰竭和儿童急性肝衰竭（PALF）有效，清除胆红素和细胞因子能力优于血浆置换（PE），但可能增加出血风险。DPMAS还可能降低患者血小板水平[14][15][16]。在实际情况中，DPMAS治疗后应用重组人血小板生成素可刺激患者血小板再生，提高血小板水平，从而降低因血小板低下而发生的出血风险。总的来说，双重血浆分子吸附系统（DPMAS）治疗肝衰竭患者是安全的，能避免血浆使用风险，如感染和过敏。因此，在紧急情况下，且不需要受限于血源紧张时，DPMAS可作为快速改善肝功能。

分子吸附剂再循环系统(MARS)

分子吸附再循环系统(MARS)最初由Stange及其团队开发，主要在欧美使用，国内也有研究机构采用。它包括血液循环、白蛋白循环和模拟肾脏功能的回路。血液通过高通量透析膜净化，毒素被白蛋白捕获并释放，随后在吸附柱中被清除。白蛋白得以再生，准备吸附更多毒素。MARS还能清除细胞因子，调节肝衰竭炎症反应[17]。Gerth等人[18]开展了一项回顾性研究，涉及101名按CLIF-C标准分级的ACLF患者。研究发现，MARS治疗组在第7天和第14天的死亡率较标准药物治疗(SMT)组显著降低。Cheungpasitporn[19]通过大数据分析认为，MARS系统可作为急性肝衰竭患者等待肝移植的过渡治疗，以及对有恢复潜力患者的恢复期治疗，以提升生存率。

多种人工肝联合治疗

非生物型人工肝支持系统在单一模式下有明显优缺点。由于慢加急性肝衰竭病因多样、病情复杂，临床上常采用多种人工肝技术联合治疗。目前，常见的联合模式包括双重血浆吸附与血浆置换结合、血浆置换与血浆滤过结合、以及血浆置换与胆红素吸附结合等。Akcan Arikan等人提出了一种结合多种人工肝技术的治疗方案，包括高通量CRRT、治疗性血浆置换和MARS。他们通过回顾性研究，观察了15名急性或慢加急性肝衰竭的儿科患者，发现临床症状有所改善。尽管国内外对联合治疗方案已有许多探索，但大多数研究存在局限性，如样本量小、单中心等。因此，联合治疗方案在肝衰竭患者中的应用仍需更多临床试验来验证。

综上所述，人工肝技术在临床上主要用于急性或慢性肝功能衰竭的治疗。它不仅可作为肝移植前的临时替代治疗，为患者争取宝贵的治疗时间；也可作为长期支持手段，为无法接受肝移植的患者提供生存的可能。此外，在某些急性中毒病例中，人工肝技术亦可作为一种紧急治疗手段，帮助患者度过难关。尽管人工肝技术不断进步，但仍面临技术复杂性、设备成本高昂、患者并发症等挑战和限制。因此，进一步的研究和技术创新是迫切需要的，以期实现更高效、更安全的人工肝治疗方法。

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