免疫及炎症反应在COVID-19相关急性肾损伤的研究进展

摘要：COVID-19相关急性肾损伤是影响患者预后的重要并发症，其发病机制与免疫及炎症反应的异常激活密切相关。流行病学数据显示，AKI在COVID-19患者中的发病率显著升高，ICU患者的比例可达68%，且与高龄、基础疾病及细胞因子风暴等因素相关。病理生理学研究表明，SARS-CoV-2感染通过ACE2受体直接侵袭肾细胞，并引发全身性炎症反应。其中，IL-6介导的细胞因子风暴、补体系统异常激活（如C5a-C5aR信号通路）、适应性免疫耗竭（CD4/CD8 T淋巴细胞减少）及体液免疫失调（抗ACE2自身抗体生成）是导致肾脏损伤的核心机制。此外，补体激活可能通过促进血栓炎症反应和内皮功能障碍加剧AKI进展，而NRF2抗氧化通路的抑制进一步加重了氧化应激损伤。目前针对COVID-19相关AKI的治疗仍以对症支持为主，靶向免疫炎症通路（如IL-6/JAK-STAT抑制剂、补体抑制剂）的干预策略尚处于研究阶段。未来需深入探索免疫炎症网络的分子机制，以开发更有效的防治手段，改善患者远期肾脏转归。

关键词：COVID-19；急性肾损伤（AKI）；免疫反应；炎症反应

1.COVID-19相关AKI的流行病学

2019冠状病毒病（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）的病理生理机制主要源于严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2）与宿主细胞受体的特异性相互作用 。研究表明，病毒表面的刺突蛋白通过与广泛分布于机体各个系统的ACE2受体结合，实现细胞入侵 。这种侵袭过程不仅引发局部组织损伤，还可触发全身性炎症反应，导致多器官功能障碍。其中，肺部病变以弥漫性肺泡损伤为典型表现，而由于ACE2受体的高表达，肾脏成为继肺部之后的第二大易感器官 。

临床观察发现，COVID-19患者中急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）的发病率呈现显著上升趋势 。该病的临床表现具有明显的多样性，包括但不限于：超过半数患者（约57%）出现轻度蛋白尿，部分病例表现为镜下血尿，严重者可进展为氮质血症（血肌酐升高9.6%-15.5%，尿素氮升高13.7%-14.1%） 。影像学检查可见肾脏体积增大及皮质强化等炎症性改变[1]。从组织病理学角度来看，COVID-19相关AKI的特征性改变包括近端肾小管上皮细胞刷状缘的广泛脱落以及弥漫性变性坏死[2]。流行病学数据显示地域与病情严重度对AKI发生率的影响：中国初期研究报道COVID-19相关AKI的发生并不常见 ，而在重症监护病房（Intensive Care Unit，ICU）的患者中AKI发病率升至25%-29%[3]；西方国家的大型队列研究显示AKI发生率达27%-37% 。并且一项研究中表明进入ICU的重症COVID-19患者中发生AKI的比例上升至68% 。目前已有相关研究证实COVID-19患者AKI的发生与年龄、吸烟史、细胞因子风暴、疾病严重程度、种族以及高血压、心血管疾病病史、糖尿病有关 。此外，有相关研究表明，仅30%-45%的AKI患者可实现完全肾功能恢复[4]。因此，AKI可能是COVID-19患者远期肾脏转归不良和死亡的原因之一 。尽管现有研究明确了AKI在COVID-19病程中的关键作用，但其发病机制仍存在争议，特别是免疫和炎症反应的交互作用亟待深入研究。

2.免疫炎症对于COVID-19相关AKI的病理生理学

SARS-CoV-2感染可引发免疫系统重塑，涉及先天性免疫和适应性免疫应答的协同改变。其中，免疫衰老是用来定义随年龄增长而发生的先天和适应性免疫变化的术语，其特征性表现为慢性低度炎症，可能在决定器官功能障碍中起关键作用。这可能在一定程度上解释了老年人的高死亡率。

2.1 炎症

SARS-CoV-2的感染过程复杂，主要特征为低氧血症，这是由于炎症反应引起的，有时甚至会表现出过度炎症状态。因此，COVID-19患者的血液和肺实质中促炎细胞因子的浓度通常会显著增加[5]。多种免疫细胞协同参与了这一反应，主要是单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和血小板。这些细胞通过病原体识别受体（Pattern Recognition Receptors，PRRs）系统实现双重监测功能：既能通过病原相关分子模式（Pathogen-Associated Molecular Patterns，PAMPs）识别病毒结构，又能感知宿主损伤信号即DAMPs（Damage-Associated Molecular Patterns，DAMPs） 。当PRRs与配体结合后，如与DAMPs和PAMPs结合，可诱导促炎因子（白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α）过量释放，最终导致细胞因子风暴 。COVID-19患者肾组织损伤的关键机制可能与免疫细胞及肾脏固有细胞过度释放炎症介质有关。肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）、FAS等促炎因子可通过与肾内皮细胞及肾小管上皮细胞表面特异性受体结合，直接引发细胞损伤 。值得注意的是，这种致病机制已在脓毒症实验模型中得到验证——脓毒症相关AKI患者的血浆细胞因子水平检测数据为其提供了临床佐证 。然而，炎症介质在COVID-19相发AKI中的具体作用机制仍有待进一步研究。

2.2 细胞因子风暴

细胞因子风暴综合征（Cytokine Storm Syndrome，CSS）被认为是一种危及生命的疾病，其特征是器官衰竭，包括T细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞在内的所有免疫系统成分迅速增殖和过度活跃，大量化学介质和炎性细胞因子的产生和释放增加 。CSS也可在各种临床条件下触发AKI，包括继发性噬血细胞综合征 。发性噬血细胞综合征也见于SARS和COVID-19患者 。此外，CSS也可能导致COVID-19相关AKI患者发生抗磷脂综合征 。多项研究表明，在众多炎症因子中，IL-6是COVID-19病程中最重要和最关键的介质 。一项纳入12681例COVID-19患者的Meta分析证实，IL -6在病情较重的患者中显著升高[6]。事实上，血清IL-6水平与COVID-19 的严重程度呈正相关 ，也可预测COVID-19患者的机械通气需求 。在年龄较大的COVID-19患者中，高IL-6水平是院内死亡的独立危险因素 。IL-6也是包括心血管疾病、肾脏疾病在内的各种临床条件下患者发生AKI的预测因子 。这在缺血性AKI动物模型中也被证实 。在肾脏损伤时，IL-6在肾小管上皮细胞中的表达会显著上调，并被释放出来，它在AKI的病理生理过程中发挥着关键作用 。大量的证据表明，IL-6不仅是AKI的生物标志物，也是AKI的中介因子，因为缺乏IL-6的小鼠对Hg Cl2诱导的AKI具有抵抗力 。在COVID-19患者中，血清IL-6水平在AKI患者中升高，在危重症患者中进一步升高 。此外，血清IL-6水平也可以预测AKI的临床结局，因为当AKI经有效治疗后恢复时，IL-6水平显著降低 。机制上，Janus激酶-信号转导及转录激活因子3（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription 3，JAK-STAT3）是IL-6膜结合型受体/可溶性IL-6受体的下游信号传导。在重症COVID-19患者的CSS中，IL-6-IL-6膜结合型受体/可溶性IL-6受体-JAK-STAT3信号通路被激活 ，然而，IL-6在COVID-19相关AKI发病机制中的作用和分子机制尚不清楚。

2.3 补体系统

研究表明，补体系统的失调性激活是COVID-19患者内皮功能障碍的重要病理机制。其具体作用机制包括：补体成分5a（Complement component 5a，C5a）与细胞表面补体成分5a受体（Complement component 5a receptor，C5aR）的特异性结合，可导致组织因子表达上调及血栓调节蛋白表达下调，从而启动凝血级联反应并促进异常血管性血友病因子多聚体的形成，最终引发血小板活化与病理性聚集。同时，补体攻膜复合物C5b-9可直接作用于内皮细胞，不仅增加血管通透性，还可同时激活炎症反应和凝血系统，形成恶性循环 。值得关注的是，补体系统的病理作用呈现多器官效应：肾小管上皮细胞中C5a-C5aR信号通路可通过表观遗传调控机制（如DNA甲基化修饰异常），激活细胞衰老相关基因的表达程序。这种分子层面的改变可能加速纤维化进程，促进AKI向慢性肾脏病的病理转化 。基于这些发现，COVID-19可被重新定义为一种具有血栓炎症特征的综合征，而靶向补体级联反应的干预策略可能成为改善AKI、多器官功能损害及临床预后的潜在治疗方向 。初步临床验证研究显示，在血液透析患者队列中，进展为重症COVID-19的个体早在临床症状恶化前即出现血浆C3a、C5a水平的显著上升，提示补体激活状态可作为疾病进展的早期生物学标志 。

2.4 适应性免疫

多项研究表明，适应性免疫不足也可导致COVID-19的不良预后，其中CD4和CD8 T淋巴细胞减少是危重型COVID-19患者的典型特征 。这种免疫耗竭状态具有多谱系特征，导致浆细胞样树突状细胞、嗜酸性粒细胞及自然杀伤细胞数量下降也有报道 。值得注意的是，氧化应激调控失衡与适应性免疫紊乱共同参与了COVID-19的病理生理过程。临床病理分析显示，COVID-19患者肺组织中核因子E2相关因子2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，NRF2）及其调控的抗氧化信号通路呈现持续性功能抑制 。作为细胞抗氧化反应的核心调控因子，NRF2在生理状态下通过与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，KEAP1）形成复合物而维持非活化状态。在病毒感染引发的氧化应激状态下，KEAP1-NRF2复合体发生解离，促使NRF2入核激活下游保护性基因的表达，从而拮抗应激诱导的细胞程序性死亡。这一分子机制提示，NRF2可能通过构建内源性防御网络调控病毒感染相关的组织损伤。进一步研究证实，NRF2激动剂可通过非干扰素依赖途径发挥抗病毒效应 ，这为开发针对COVID-19的新型治疗策略提供了理论依据。然而，来自其他环境中实验性AKI的数据支持这一假设。例如，在缺血再灌注损伤的小鼠模型中，增强T细胞特异性表达的NRF2提供了肾脏功能和组织学保护，并与较低水平的TNF、肿瘤坏死因子γ和白介素-17相关  。相反，NRF2缺失增加了缺血和肾毒性组织损伤的易感性，支持该转录因子作为潜在治疗靶点的作用[7]。因此，推测NRF2的激活在COVID-19 相关AKI中可能具有保护作用，仍需更大规模的临床试验验证其疗效和长期安全性。

2.5 体液免疫

在COVID-19患者体液免疫应答中，呈现出特征性B细胞表型紊乱：记忆B细胞数量显著减少，而浆母细胞比例异常升高——这一现象与埃博拉病毒感染中的免疫特征具有相似性。尽管诱导产生足够的IgG特异性抗体是病毒清除的基本条件，但COVID-19患者（尤其是老年及重症群体）常伴随免疫衰老特征，表现为T细胞功能耗竭及组织特异性自身抗体的异常生成。研究表明，针对可溶性血管紧张素转换酶2（Soluble angiotensin-converting enzyme 2，sACE2）受体的自身免疫反应可能是COVID-19免疫紊乱的重要特征之一。sACE2作为一种循环系统中的游离分子，理论上可通过竞争性结合SARS-CoV-2刺突蛋白，阻断病毒与细胞表面ACE2受体的相互作用，从而发挥类似病毒中和抗体的功能，这一机制与其他病毒的可溶性受体作用模式具有相似性。然而，由于SARS-CoV-2刺突蛋白对ACE2受体具有极高的结合亲和力，可能导致SARS-CoV-2-sACE2复合物的形成，进而触发抗ACE2自身抗体的产生。这些自身抗体可能通过分子模拟机制攻击组织表达的ACE2受体，在病毒感染早期阶段引发血管炎样病理改变。针对ACE2的IgM自身抗体反应的报道进一步支持了COVID-19可能与强大的自身免疫反应有关的观点。纯化的抗ACE2IgM抗体可以激活内皮细胞中的补体成分，这一发现得到了死后肺组织的组织学分析的支持，并强调了严重疾病中的血管的病理变化 。特别的是，抗ACE2IgM抗体的产生与强烈的抗SARS-CoV-2刺突蛋白IgG抗体反应有关，这表明存在与ACE2交叉反应的抗独特型IgM反应。鉴于ACE2在包括肾脏在内的不同器官中的广泛表达，不能排除抗ACE2自身抗体在COVID-19发病机制中的作用，其中自身抗体的产生可能导致ACE与ACE2（因为ACE2是ACE的负调控因子）的比例失衡，进而导致组织水肿、炎症和损伤的加重[8]。因此，尽管靶向ACE2受体在疾病的初始阶段可能有助于防止病毒侵入细胞，但在感染后期存在靶向ACE2受体的自身抗体可能是有害的，并可能导致器官损伤。

3.治疗策略

对于免疫炎症方面，目前缺乏治疗或预防COVID-19相关AKI的具体方案，仍以对症治疗为主（如CRRT治疗及抗病毒治疗）。由于难以进入肾脏组织和评估人类的肾脏血流动力学，对COVID-19相关AKI的病理生理学的理解受到限制。许多研究人员试图在动物身上建立COVID - 19模型，但因为有种族差异一直难以契合。有研究利用了多种动物建立模型[9]，但可能由于人类ACE2的组织表达水平差异会导致使用这些遗传模型来探索肾脏组织的病毒感染的效果并没有很强说服力。对于疾病发展过程中机制的研究越来越多，针对免疫炎症通路的靶向干预治疗也是逐渐成为热点。

4.结语与展望

AKI是COVID-19患者常见的并发症，免疫炎症反应可能是触发这一过程的关键机制。因其会引起患者病情进一步加重，病死率升高，COVID-19引起的AKI越来越受到人们重视，尽管现在COVID-19大流行已经过去，但SARS-CoV-2的变异性很大，仍有可能再次卷土重来。本综述系统阐述了免疫和炎症反应在COVID-19相关AKI中的关键作用机制，为探索新型治疗靶点和优化临床管理策略提供了理论依据，有望改善患者的临床预后。

参考文献

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[4] Guglielmetti G, Quaglia M, Sainaghi P P, et al. “War to the knife” against thromboinflammation to protect endothelial function of COVID-19 patients[J]. Critical Care (London, England), 2020, 24(1): 365.

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[8] Sia S F, Yan L M, Chin A W H, et al. Pathogenesis and transmission of SARS-CoV-2 in golden hamsters[J]. Nature, 2020, 583(7818): 834-838.

[9] Bao L, Deng W, Huang B, et al. The pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 transgenic mice[J]. Nature, 2020, 583(7818): 830-833.