1例疑似硫酸多粘菌素B导致皮肤色素沉着的病例分析

色素沉着是因各种原因引起色素增加导致皮肤颜色加深，主要临床表现为皮肤颜色加深或出现颜色较正常肤色颜色深的斑点、斑片或斑块。引起皮肤色素沉着的因素包括内源性因素(如患者自身疾病)和外源性因素(如药物、金属、染料、植物性色素等)[1]。药物引起的色素沉着越来越常见，约占所有获得性色素沉着病例的20%。多种药物可引发色素沉着，如烷化剂/细胞毒性药物、镇痛药、抗心律失常药、抗凝剂、抗癫痫药、抗疟药、抗菌剂、抗逆转录病毒药、金属、前列腺素类似物和精神药物等[2]。最近，关于多粘菌素B（Polymyxin B,PMB）导致的色素沉着不良反应报道越来越多，尤其以头面部明显，不伴疼痛或瘙痒，而PMB说明书中并未载明该不良反应，属罕见不良反应。本文就一例重型颅脑损伤术后并发肺炎患者经静脉注射PMB治疗后出现罕见的皮肤色素沉着进行分析讨论，旨在为今后临床使用PMB时出现该药物不良反应提供一定的参考。

1 病史介绍

患者，男，45岁，2023年6月6日因不慎摔伤，当即昏迷，伴鼻腔、外耳道出血；家属急送至当地医院就诊，行CT后示硬膜下出血，脑疝形成，予以急诊行颅内血肿清除术及去骨瓣减压术，术后患者肺部感染加重，转我院入ICU监护治疗。患者既往体健，无基础慢性病，否认药物过敏史。查体：神志昏迷，双瞳孔等大等圆，d=2.5mm，对光反射迟钝，带入气管插管一根，平车推入，监测SPO2：96%，双胸廓对称无畸形，双侧呼吸动度对称，左下肺呼吸音低，未闻及啰音，心率93次/分，窦律，血压：118/75mmHg。头部伤口敷料干燥无渗血，左耳可见少量耳漏，腹软，肠鸣音1次/min，四肢刺痛回缩，四肢末梢循环可，双下肢不肿。实验室检查：WBC 13.17×109/L↑、NEUT 10.86×109/L↑、CRP 74.75mg/L↑、PCT 0.216ug/L↑、ALT 134U/L↑、AST 78U/L↑、Cr 48umol/L。肺部CT提示双肺背侧渗出实变灶。余无特殊。诊断：重型颅脑损伤术后、呼吸衰竭、重症肺炎、创伤性湿肺 、左侧多发肋骨骨折。

2 治疗经过

患者入院后予哌拉西林他唑巴坦抗感染，右美托咪定镇静，氨茶碱平喘，清开灵清热化痰，减轻脑水肿、保护脏器功能、维持水盐电解质及酸碱平衡等支持治疗3天，患者仍发热，病情未好转。于6月22日行支气管镜检查并留取肺泡灌洗液培养检出多重耐药鲍曼不动杆菌、多重耐药肺炎克雷伯菌、白假丝酵母菌，给予注射用多粘菌素B 75万IU+0.9%氯化钠注射液100ml，iv drop，bid；注射用多粘菌素B 25万IU，雾化吸入，bid；注射用替加环素100mg+0.9%氯化钠注射液100ml，iv drop，bid；氟康唑氯化钠注射液0.4g，iv drop，qd，联合抗感染治疗。给予左乙拉西坦注射用浓溶液抗癫痫及营养等支持治疗。7月3日发现患者头面部、胸部肤色发黑，药师考虑为多粘菌素B导致不良反应。通过查阅文献及及时与医师沟通，一致认为多粘菌素B致患者皮肤色素沉着的可能性更大，复查患者感染指标及体温高峰较前回落，肺部病灶较前吸收，予停用多粘菌素B、氟康唑，改左氧氟沙星氯化钠注射液0.5g qd联合替加环素继续抗感染治疗，改左乙拉西坦口服抗癫痫对症，并转入神经外科继续治疗。8月1日，随访神经外科，患者意识恢复，无发热，咳嗽咳痰减少，病情稳定，予办理出院。出院时患者头面部、胸部色素沉着未见明显改变。出院诊断：创伤性脑出血、重型颅脑损伤术后、克雷伯杆菌肺炎、鲍曼不动杆菌性肺炎、呼吸衰竭、左侧多发肋骨骨折、中度贫血、肝功能不全、昏迷、暴露性角膜炎。

3 分析及讨论

多粘菌素类(Polymyxins)是一组从芽孢杆菌（Bacillus polymyxa）分离获得的抗菌药物， 临床上仅选用多粘菌素B（PMB）及多粘菌素E（colistin），对需氧革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌的作用强，因肾毒性较明显，神经毒性与过敏反应也常见，后来较少应用于全身用药。近年来，多重耐药革兰阴性菌所致感染事件逐年增多，尚无更有效抗菌药物应用临床。多粘菌素B鉴于其独特的化学结构、作用机制和高效抗菌活性等优点受到广泛关注［3］，临床使用越来越多，其导致皮肤色素沉着药品不良反应（ADRs）的报道也日益增多。

3.1 多黏菌素B导致色素沉着的关联性分析

患者发生皮肤色素沉着后，临床药师首先通过查看患者病史及询问家属患者是否有皮肤疾病等病史，得到回应均无相关情况，排除了导致色素沉着相关疾病。其次考虑由药物引起，通过查阅文献，对患者出现皮肤色素沉着进行关联性分析，考虑由多粘菌素B引起，具体分析如下：（1）患者发生皮肤色素沉着与多粘菌素B的使用具有时间上的关联性。（2）根据Mattos等[4]、褚娜英等[5]、陈玥等[6]、董悦等[7]的相关研究及文献分析报道，皮肤色素沉着患者多发生在用药早期（14d内），皮肤色素沉着部位多集中于头面部，部分患者可累及全身，多粘菌素B相关皮肤色素沉着的预后不尽相同，多数患者停药数月后也未见完全恢复。本例患者出现的色素沉着表现在头颈部、胸部，尤以面部、颈部更明显，色素沉着在用药后第13天出现，停药1月后色素沉着未有改变，也未加深，与已报道疾病特征、发生时间、转归相符。（3）该患者同时合用的其他药物左乙拉西坦、营养支持药物均未有致色素沉着的相关报道。通过搜索知网、万方、维普等数据库查询到，李静蓉等[8]报道的氟康唑致皮肤色素沉着1例，但该病例停药1周后，皮肤色素沉着变浅较快，停药1月后可恢复至原皮肤颜色，分析氟康唑致皮肤色素沉着的关联性很低。替加环素诱导皮肤色素沉着在国内未见报道，Vandecasteele等[9]、Alsemari等[10]报道的使用替加环素致色素沉着不良反应出现时间、特点、转归与本例患者亦有较大差异。推测由多粘菌素B致色素沉着不良反应的可能性更大，虽然其说明书中未注明，但国内外已有较多相关报道。根据国家食品药品监督管理总局《药品不良反应报告和监测管理办法》采用的标准，患者用药与皮肤色素沉着有合理的时间关系，皮肤色素沉着符合已有不良反应的报道（首例报道除外），皮肤色素沉着不可用患者病情的进展来解释，但是病例合并用药的影响不能排除，因此判定皮肤色素沉着可能是多粘菌素B所致。

3.2 多粘菌素B导致色素沉着的作用机制

多粘菌素B导致皮肤色素沉着的机制目前尚不明确，可能的机制如下：（1）多粘菌素Ｂ作为一种组胺激活剂，直接诱导组胺的释放［4］，组胺与黑色素细胞H2受体结合，从而上调酪氨酸酶和蛋白激酶A的活性，促进黑素生成[11]，由于头颈部色素细胞较丰富，故头颈部色素沉着更为常见[4]。（2）多黏菌素Ｂ诱导朗格汉斯细胞增殖，Mattos等[4]研究发现色素沉着患者皮肤组织朗格汉斯细胞和真皮树突状细胞的增殖，该细胞在炎症性皮肤病中起重要作用。（3）多黏菌素B导致皮肤中IL-6的表达增加，真皮炎性细胞中IL-6水平升高也会促进黑色素的释放[4]。（4）多粘菌素诱导氧化应激反应[12]、活性氧的产生[13]和线粒体膜电位丧失[14] ，增强酪氨酸酶基因的表达，从而增加黑色素的产生。（5）其他机制：多粘菌素Ｂ化学结构的第6位是苯丙氨酸，苯丙氨酸增加黑色素的合成[7]。另外，有研究报道［15］，多粘菌素B诱导的SK-MEL-2细胞中黑色素生成的蛋白质组学反应，黑色素生物合成、PI3K/Akt和钙信号通路可能参与黑色素生成机制。

3.3 多黏菌素B导致皮肤色素沉着的影响因素

目前，多黏菌素导致皮肤色素沉着的影响因素尚无更多的研究，其中的影响因素可能包括：（1）合并用药可能会增加皮肤色素沉着的发生率和严重程度，尤其是使用能引起同类不良反应的药物时[5，6]。（2）多粘菌素B疗程长短或累积剂量可能对皮肤色素沉着的发生与进展有一定的关系[6]。（3）年龄及急性肾功能不全可能是多粘菌素B引起皮肤色素沉着的因素[16]，新生儿、婴儿通常肾脏生理功能尚未完全成熟，老年存在生理性肾功能减退，多粘菌素B本身可导致肾功能不全。（4）多黏菌素B引起色素沉着的另一个诱发因素可能为光照，吴炯熇等[17]发现多黏菌素B组患者皮肤色素沉着发生率向阳侧病房患者发生率明显高于背阳侧病房。（5）给药途径、剂量。目前无吸入多粘菌素B致色素沉着的报告，已报道的PMB静滴剂量均属于常规剂量，暂无直接证据表明色素沉着与多粘菌素B的剂量及给药途径相关。

本例患者在治疗期间一直卧床，无阳光直射，其胸部也出现色素沉着，肾功能未出现异常，其间PMB的给药方案为75万IU静滴bid，25万IU雾化吸入bid，共使用13天，每日总剂量超出说明书推荐剂量，可能存在PMB的蓄积。结合患者情况，综合以上因素分析，考虑本例患者色素沉着可能与PMB的给药剂量、使用疗程、合并用药（氟康唑、替加环素）等因素有关。

3.4 多粘菌素B导致皮肤色素沉着的预防与治疗措施

多粘菌素B导致的皮肤色素沉着，因其机制不明确，尚无有效的预防和治疗措施。临床通常采取减量或停药，减少给药剂量能有效避免色素沉着的发生。但减量或停药后已发生的色素沉着减轻很慢，部分患者甚至在停药数月后色素沉着症状仍未消散[5,6，7]，且减量或停药可能增加细菌耐药，最终导致抗感染治疗效果不佳。对于婴幼儿、老年病人、肾功能不全等特殊患者，应采取适当预防措施，比如在保证疗效的情况下适当减量，更换治疗药物，严密监护皮肤颜色变化等。同时，用药期间应尽量避免光照，光照会加强药物引发的黑素合成和累积效应[18]。目前皮肤色素沉着的常见的治疗措施包括外用和口服药物治疗、光电治疗、化学剥脱术、中医中药等[19，20,21]。对于药物治疗，使用最多的药物为酪氨酸酶抑制剂，该类药物可直接抑制黑色素生成和转运[21]，从而降低黑色素在皮肤中的沉积。光电治疗和化学剥脱术因本身可诱发色素沉着，应谨慎使用[19]。中医中药在治疗和预防皮肤色素沉着方面具有良好效果，因中药具有取材天然、作用平稳、毒副作用小的特点[20]，患者较易接受。

4 总结

本例患者在抗感染治疗期间有明确的细菌学和药敏依据，使用多粘菌素B治疗后第13天发生色素沉着，关联性分析显示PMB导致色素沉着为可能。通过查阅到的文献综述与案例均证实多粘菌素B确实可以引起皮肤色素沉着，需要临床医师和药师更多的关注。目前，PMB导致色素沉着的病理机制尚不清楚，多数观点认为PMB诱导组胺释放导致色素生成增加为主要的机制之一，同时可能存在其他机制共同参与。其影响因素也未明确，可能的影响因素包括合并用药、光照、特殊人群、疗程等。总之，在临床用药过程中，应注意观察对比患者皮肤颜色的变化，一旦发现皮肤颜色改变，可通过调整剂量、停药、更换替代抗菌药物等方式，在保证疗效的同时，尽量避免不良事件发生。

参考文献

[1] 李祎, 樊玉. 药物性色素沉着症[J]. 医学信息: 中旬刊, 2011, 24(9): 4554-4554.

[2] Nahhas A F, Braunberger T L, Hamzavi I H. An update on drug-induced pigmentation[J]. American journal of clinical dermatology, 2019, 20: 75-96.

[3] 袁喆,张婷婷,王纯睿.多粘菌素B治疗多重耐药革兰阴性菌的新策略[J].西部医学,2017,29(01):4-12.

[4] Mattos K P H, Cintra M L, Gouvêa I R, et al. Skin hyperpigmentation following intravenous polymyxin B treatment associated with melanocyte activation and inflammatory process[J]. Journal of clinical pharmacy and therapeutics, 2017, 42(5): 573-578.

[5] 褚娜英,余淼,刘源.多黏菌素致皮肤色素沉着的文献分析[J].上海医药,2022,43(17):38-42.

[6] 陈玥,买淑霞,温欣茹,郭冬杰.多粘菌素B导致成人皮肤色素沉着的文献分析[J].中国药物应用与监测,2019,16(3):161-164.

[7] 董悦,王琛瑀,丁楠.多粘菌素B导致皮肤色素沉着药品不良反应的文献分析[J].药学服务与研究,2021,21(06):441-445.

[8] 李静蓉,王丽,周媛等.氟康唑致皮肤色素沉着1例[J].药物流行病学杂志,2021,30(12):852-853.

[9] Vandecasteele S J, De Ceulaer J, Wittouck E. Tigecycline induced hyperpigmentation of the skin[C]//Open Forum Infectious Diseases. Oxford University Press, 2016, 3(1): ofw033.

[10] Alsemari M A, Hakeam H A, Alsalman H, et al. Cutaneous hyperpigmentation secondary to high-dose tigecycline: A case report[J]. Therapeutic Advances in Infectious Disease, 2020, 7.

[11] 张楚晗,刘笑芬,张菁,邢清和.多黏菌素B诱发皮肤色素沉着的机制研究[J].中国感染与化疗杂志,2020,20(03):331-334.

[12] Ahmed M U, Velkov T, Lin Y W, et al. Potential toxicity of polymyxins in human lung epithelial cells[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2017, 61(6): 10.1128/aac. 02690-16.

[13] Azad M A K, Akter J, Rogers K L, et al. Major pathways of polymyxin-induced apoptosis in rat kidney proximal tubular cells[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2015, 59(4): 2136-2143. 

[14] Sasaki M, Horikoshi T, Uchiwa H, et al. Up‐regulation of tyrosinase gene by nitric oxide in human melanocytes[J]. Pigment Cell Research, 2000, 13(4): 248-252.

[15] Zhang C, Liu X, Wu H, et al. Proteomic Response Revealed Signaling Pathways Involving in the Mechanism of Polymyxin B-Induced Melanogenesis[J]. Microbiology spectrum, 2022, 10(2): e02730-21.

[16] Zheng G, Cao L, Che Z, et al. Polymyxin B-induced skin hyperpigmentation: a rare case report and literature review[J].BMC Pharmacology and Toxicology, 2018, 19: 1-7.

[17] 吴炯熇,刘婷婷,袁亚平等.多黏菌素B对碳青霉烯类耐药菌医院获得性高龄肺炎患者的临床疗效与安全性评价[J].解放军医学杂志,2020,45(12):1277-1281.

[18] 刁丽,彭军,王淑梅.药物诱导的皮肤色素沉着研究进展[J].中国皮肤性病学杂志,2013,27(12):1289-1291.

[19] 张凡,冯巾娣. 炎症后色素沉着:病因、发病机制与治疗[J].中国医疗美容,2023,13(01):41-45.

[20] 杨益,刘陶,朱姗等.中药治疗皮肤色素沉着类疾病研究进展[J].辽宁中医药大学学报,2020,22(10):115-119.

[21] 陈诗蓉,冯庆媛,谢国勇.皮肤色素沉着的类型及干预策略[J].中国化妆品,2022(12):76-81.